Mr. Hideo Tagashira

President

Sekisui Medical Co., Ltd.

3-13-5, Nihombashi, Chuo-ku

Tokyo 103-0027                                                  

Japan

 

Dear Mr. Tagashira:

 

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) inspected your drug manufacturing facility, Sekisui Medical Co., Ltd., at 4-115 Matsuo, Hachimantai, Iwate, from June 13 to 17, 2016.

FDA在2016年6月13-17日檢查了你們在巖手的生產場所。

 

This warning letter summarizes significant deviations from current good manufacturing practice (CGMP) for active pharmaceutical ingredients (API).

本警告信總結了你們原料藥生產CGMP嚴重違規情況。

 

Because your methods, facilities, or controls for manufacturing, processing, packing, or holding do not conform to CGMP, your API are adulterated within the meaning of section 501(a)(2)(B) of the Federal Food ,Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), 21 U.S.C. 351(a)(2)(B).

由于你們生產、加工、包裝和保存的方法、設施和控制不符合CGMP要求，你們的藥品根據FDCA的定義被認為是摻假藥品。

 

We reviewed your July 8, 2016, response in detail and acknowledge receipt of your subsequent correspondence.

我們詳細審核了你們于2016年7月8日及隨后發來的回復。

 

During our inspection, our investigator observed specific deviations including, but not limited to, the following.

在我們檢查期間，我們的調查人員發現的違規情況包括但不僅限于以下：

 

1. Failure to maintain complete data derived from all laboratory tests conducted to ensure compliance with established API specifications and standards.

未能維護化驗室實施用以確保產品符合既定的原料藥質量標準的測試中所產生的完整數據。

 

Our investigator found that you failed to maintain complete data from all laboratory analyses, and that you relied on the incomplete information to determine whether your drugs met established specifications. For example:

我們的調查人員發現你們未能維護所有化驗室分析中產生的完整性數據，你們依賴這些不完整的信息決策你們的藥品是否符合既定的質量標準。例如：

 

a. Numerous data files were found in the recycle bin folder on the computer connected to gas chromatography instruments GC-4 andGC-6. Specifically, our investigator found deleted data for residual solvent testing for (b)(4) lot (b)(4) in the recycle bin. Your records show that you retested the lot without documented justification or an investigation. You retained only the final test result.

在與氣相色譜儀器GC-4和GC-6連接的計算機的回收站文件夾里發現大量數據文件。具體情況是這樣的，我們的調查人員在回收站里發現了被刪除的某某批號的殘留溶劑檢測數據。你們的記錄顯示你們重新檢測了這個批號，但沒有文件記錄的論證，也沒有調查。你們只保存了最后的檢測結果。

 

b. During the inspection our investigator requested residual solvent release test data for two of your API, (b)(4) and (b)(4).You were unable to retrieve this data.

在檢查期間，我們的調查人員要求查看2批原料藥的殘留溶劑放行檢測數據。你們無法恢復這些數據。

 

Any data created as part of a CGMP record must be retained so that it can be evaluated by the quality unit as part of release criteria and maintained for CGMP purposes.

所有作為CGMP記錄創建的數據都必須保存，這樣才能由質量部門作為放行標準的一部分進行評估，并且為符合CGMP要求而進行保存。

 

We acknowledge that you commit to revising your SOP for archiving data. Your response is inadequate because it does not explain your failure to maintain complete records prior to the inspection. You also did not address validation of the systems you use to archive your data.

我們知曉你們承諾要修訂你們歸檔數據的SOP。你們的回復是不充分的，因為這并沒能解釋你們未能在檢查之前維護完整記錄的原因。你們也沒有說明你們用來歸檔數據的系統的驗證問題。

 

2. Failure to prevent unauthorized access or changes to data, and failure to provide adequate controls to prevent omission of data.

未能防止未經授權的進入或更改數據，未能提供足夠的控制來防止數據刪除。

 

Our investigator observed that your laboratory systems lacked controls to prevent deletion of and alterations to electronic raw data. You do not have adequate controls for seven of (b)(4) high performance liquid chromatography (HPLC) systems and one of (b)(4) gas chromatography systems. For example, the audit trail on HPLC 15 did not record the (b)(4)batch (b)(4) assay. Your records indicate that the assay was performed on March 3, 2014, but your audit trail shows no assays performed between February 28 and March 4, 2014. Moreover, your analyst demonstrated to our investigator that he could change the data, including injection time and date, without the changes being captured in the audit trail, prior to printing the results.

我們的調查人員發現你們化驗室系統缺乏控制，不能防止對電子原始數據的刪除和修改。你們的9臺HPLC系統和1臺GC系統都沒有充分的控制。例如，HPLC15的審計追蹤沒有記錄某批次的含量。你們的記錄顯示含量是在2014年3月3日檢測的，但你們的審計追蹤顯示在2014年2月28日至3月4日之間都沒有檢測過含量。還有，你們的化驗員向我們的調查人員證實他可以在結果打印之前更改數據，包括進樣時間和日期，并且其操作是審計追蹤無法捕獲的。We acknowledge that you have committed to upgrading your analytical systems to be compliant with CGMP requirements. However, procuring new instruments, installing new and upgraded data acquisition software, and enabling various features on software are not sufficient alone. These steps will be effective only if you implement appropriate procedures and systems to ensure that your quality unit reviews all production and control data and associated audit trails as part of the batch release process.

我們知曉你們已承諾要更新你們的分析系統，以符合CGMP要求。但是，采購新的儀器、安裝新的和升級過的數據采集軟件、激活不同的軟件屬性本身并不充分。只有當你們實施適當的程序和系統來確保你們的質量部門會審核所有生產和分析數據以及相關的審計追蹤，作為批放行過程的一部分時才是有效的。

3. Failure to ensure that your analytical methods used to test API are appropriately validated and verified.
未能確保你們用于檢測原料藥的分析方法經過適當的驗證和確認。

Our investigator found that your microbiological test methods were not adequately verified and that stability test methods were inadequately validated. For example:
我們的調查人員發現你們的微生物檢驗方法沒有經過適當的確認，穩定性測試方法的驗證不充分。例如：

a. (b)(4) of your nonsterile API are intended foruse in the manufacture of sterile finished dosage forms for U.S. distribution. You did not appropriately verify your test methods for total aerobic microbial count and total combined yeasts and molds. Specifically, you did not show that these methods are capable of recovering microorganisms in the presence of the API.
你們的非無菌原料藥某個批次要用于美國市場的無菌制劑生產，但你們沒有恰當地確認你們的TAMC和TCYM檢驗方法。具體情況是這樣的，你們沒有展示出這些方法有能力在有原料藥存在的情況下具有回收微生物的能力。

b. You did not demonstrate that your stability test methods are capable of detecting and resolving degradants from the main component as well as other (b)(4) components. Specifically, you did not perform forced degradation studies for the related-substance test methods for (b)(4),(b)(4), and (b)(4).
你們沒有證明你們的穩定性檢測方法有能力從主成分及其它成分中檢出和分離降解產物。具體情況是，你們沒有實施某相關物質檢驗方法的強降解試驗。

We acknowledge that you have committed to verifying and validating your test methods, but you did not include a plan to evaluate API within expiry that were distributed to the United States.
我們知曉你們已承諾要確認和驗證你們的檢驗方法，但你們沒有包括一份評估已銷往美國且仍在有效期內的原料藥的計劃。

Data Integrity Remediation  數據完整性彌補措施

Your quality system does not adequately ensure the accuracy and integrity of data to support the safety, effectiveness, and quality of the drugs you manufacture. We acknowledge that you are using a consultant to audit your operation and assist in meeting FDA requirements. In response to this letter, provide the following.
你們的質量體系不能充分確保數據的準確性和完整性，無法支持你們生產的藥品的安全性、有效性和質量。我們知道你們聘請了顧問來審計你們的操作，協助符合FDA要求。在回復此函時，提供以下資料：

A.  A comprehensive investigation into the extent of the inaccuracies in data records and reporting. Your investigation should include: 
一份對數據記錄和報告不準確性程度的全面調查。你們的調查應包括：

A detailed investigation protocol and methodology; a summary of all laboratories, manufacturing operations, and systems to be covered by the assessment; and a justification for any part of your operation that you propose to exclude.
詳細的調查方案和方法學；對評估所覆蓋的所有化驗室、生產操作和系統的總結，以及對你們意在排除的操作中所有部分的論證。